嵌合抗原受体修饰的T细胞（CAR-T）与CAR-NK细胞疗法：白血病治疗的新希望
作者：蓝天
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一、CAR-T细胞疗法在白血病治疗中的突破与挑战
嵌合抗原受体修饰的T细胞（CAR-T）在白血病研究中取得了重大突破，为血液肿瘤患者带来了新希望。然而，随着CAR-T治疗的广泛应用，我们也逐渐意识到其存在的问题，如脱靶效应、细胞因子释放综合症（CRS）等。
二、CAR-NK细胞疗法：一种新的免疫治疗策略
自然杀伤（NK）细胞是固有免疫系统的重要组成部分，在肿瘤免疫治疗中以非特异性的方式杀死肿瘤细胞。NK细胞因其无需预先致敏并且不会导致移植物抗宿主病，在CAR细胞疗法中受到越来越多的关注。
三、CAR-NK细胞的优势与基础研究
1. CAR-NK细胞的优势
– NK细胞无需预先致敏，并且不受主要组织相容性复合体（MHC）限制。
– NK细胞在过继细胞疗法中，不会诱发移植物抗宿主病（GVHD）。
– 肿瘤起始细胞（CICs）对NK细胞的攻击高度敏感，这表明NK细胞可用于CICs的靶向治疗。
– CAR-NK细胞除了CAR介导的靶向杀伤之外，还可以通过NK细胞自身抗肿瘤的特性，识别并杀伤CAR靶标下调或缺失的肿瘤细胞，提高免疫治疗效果。
– NK细胞在体外分离和扩增相对简单，并且NK细胞的寿命相较于T细胞要短得多，这使NK细胞在用于嵌合受体细胞疗法时，不需要插入自杀载体来防止过继细胞的过度扩增。
2. 基础与临床研究
在血液系统肿瘤中，目前研究较多的为CD19-CAR-NK细胞和CD33-CAR-NK细胞。
3. 临床研究进展
急性白血病
CAR-T细胞治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）已显示出显著临床疗效，但该疗法对急性髓系白血病（AML）疗效不佳。从理论上讲，CAR-NK细胞比CAR-T细胞具有更有利的毒性，特别是在避免CRS等副作用方面。
淋巴瘤
MD安德森肿瘤中心I / IIa期试验的结果显示，以CD19为靶点的脐带血来源的CAR-NK细胞疗法，在复发性/难治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者和慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者中显现出临床疗效。
多发性骨髓瘤（MM）
MM是在B淋巴细胞分化成浆细胞的过程中发生的遗传突变导致的恶性肿瘤。关于CAR-NK细胞产品治疗MM的研究相对较少。
四、CAR-NK细胞治疗目前的难点与展望
尽管CAR-NK细胞吸引了很多研究者的目光，其也存在一定问题：如NK细胞来源选择、CAR结构的取舍、转染方式的改善等，都需要进一步优化。通过对CAR-NK细胞如靶向抗原受体、iMC激活、IL-15等细胞因子、自杀分子和免疫检查点等方面进行改造，进一步提高其有效性和安全性。
五、参考文献
1. N Engl J Med. 2020 Feb 6;382(6):545-553.
2. Am J Cancer Res 2018;8(6):1083-1089
3. Hematol Oncol. 2020 Sep 9. doi: 10.1002/hon.2802.